Une approche épigénétique permet de corriger des dysfonctionnements synaptiques dans le cerveau impliqués dans la perte de mémoire associée à la maladie d'Alzheimer, montre une étude préclinique réalisée par des scientifiques américains.
Une anomalie épigénétique
L'hérédité n'est pas uniquement transmise par les gènes. Certaines informations dites « épigénétiques », transmises par les parents à leur progéniture, contribuent à réguler l'expression de ces gènes hérités d'une génération à l'autre.
Ces mécanismes épigénétiques sont modulés par des facteurs environnementaux tels que l'alimentation ou le mode de vie. Ils jouent un rôle important dans l’apparition de la forme familiale de la maladie d’Alzheimer.
Dans leurs travaux, la chercheuse Zhen Yan et ses collègues de l’Université de New York à Buffalo ont étudié, chez la souris, les mutations génétiques associées à la forme héréditaire de la maladie, mais aussi des tissus cérébraux d’humains morts de l’alzheimer.
Nous avons non seulement identifié les facteurs épigénétiques qui contribuent à la perte de mémoire, mais nous avons aussi trouvé des moyens de les inverser temporairement dans un modèle animal de la maladie.
L’apparition de la maladie est donc liée à une combinaison de facteurs de risque génétiques et environnementaux (dont le vieillissement) qui entraîne des changements épigénétiques dans l'expression des gènes.
La médecine ignorait en grande partie la façon dont ces changements se produisent.
« Les changements épigénétiques associés à l’alzheimer surviennent principalement aux stades avancés de la maladie, lorsque les personnes atteintes sont incapables de retenir l'information récemment apprise et présentent un important déclin cognitif », explique Zhen Yan.
Les récepteurs du glutamate ciblés
L'une des principales raisons de ce déclin cognitif est associée à la perte des récepteurs du glutamate, qui sont essentiels à l'apprentissage et à la mémoire à court terme.
Nous avons constaté que, dans la maladie d'Alzheimer, des récepteurs de glutamate du cortex frontal sont régulés à la baisse, ce qui perturbe les signaux excitateurs, nuisant ainsi à la mémoire active.
Cette mémoire, également appelée mémoire de travail, peut se décrire comme la capacité à se concentrer rapidement et à intégrer des informations ou des stimuli qui se présentent de manière verbale ou visuelle.
Dans les présents travaux, les chercheurs ont découvert que la perte des récepteurs du glutamate est le résultat d'un processus épigénétique appelé modification répressive des histones.
Ce processus modifie la structure de la chromatine, une substance qui contrôle la façon dont le matériel génétique accède à la « machinerie » transcriptionnelle d'une cellule.
Cette modification anormale d’histones réprime l'expression génétique, ce qui diminue les récepteurs du glutamate et entraîne une perte de la fonction synaptique et des déficits de mémoire.
Vers de nouveaux médicaments
La compréhension de ce processus laisse entrevoir la création de nouveaux médicaments, puisque la modification répressive des histones est contrôlée par certaines enzymes.
Nous avons découvert que nous pouvons corriger le dysfonctionnement cognitif en ciblant les enzymes épigénétiques pour restaurer les récepteurs du glutamate.
Les animaux atteints de la MA ont reçu trois injections de composés conçus pour inhiber l'enzyme qui contrôle la modification répressive des histones.
Nous avons constaté le retour de la fonction cognitive confirmé par des évaluations de la mémoire de reconnaissance, de la mémoire spatiale et de la mémoire de travail. Nous avons été très surpris de constater une amélioration cognitive aussi spectaculaire.
« Au même moment, nous avons observé la récupération de l'expression et de la fonction des récepteurs du glutamate dans le cortex frontal », poursuit M. Yan.
Ces améliorations ont été observées pendant une semaine. D’autres études doivent être menées pour développer des molécules qui pénètrent plus efficacement dans le cerveau d’une manière durable.
Le détail de ces travaux est publié dans la revue Brain (Nouvelle fenêtre) (en anglais)
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